24.07.1914.

Frances Oldham Kelsey – farmakologinja kojoj dugujemo sigurnost lijekova

Talidomidska katastrofa s početka 60-ih godina prošlog stoljeća najveća je tragedija u povijesti moderne primjene lijekova. Poznato je kako je u tom razdoblju ovaj lijek, bez odgovarajućih dokaza o djelotvornosti i sigurnosti (tada nije postojala regulativa koja bi to zahtijevala), bio registriran u mnogim državama za liječenje jutarnje mučnine u trudnoći te za sedaciju (u Europi, Australiji, Africi i Japanu). Zbog teratogenih učinaka talidomida rođeno je oko 8000 djece s fokomelijom, tj. teškim anomalijama udova, a pretpostavlja se da je u još 5000 – 7000 trudnica zbog talidomida došlo do gubitka ploda.

Manje je poznata činjenica kako talidomid nikada nije dobio registraciju za tržište SAD-a, i to zahvaljujući stručnosti, odvažnosti i upornosti farmakologinje dr. Frances Oldham Kelsey koja je tada radila na registraciji lijekova u Američkoj upravi za hranu i lijekove (FDA). Riječ je o jednoj od najistaknutijih žena u medicini i znanosti 20. stoljeća.

Frances je rođena u Kanadi 1914. godine. Studirala je biokemiju na Sveučilištu McGill u Montrealu i magistrirala iz područja farmakologije 1935. godine. Nakon toga odlazi na doktorat na Sveučilište u Chicagu (poslije u memoarima navodi kako je ondje primljena jer su vjerojatno mislili da je riječ o muškarcu imena „Francis“!). Njezin mentor, istaknuti farmakolog dr. Eugene Geiling, imao je osim akademske karijere i važnu ulogu u regulativi lijekova SAD-u. S njime je Frances 1937. istraživala tragičan slučaj eliksira sulfanilamida tvrtke S. E. Massengill Co., čija je primjena u SAD-u uzrokovala smrt 107 osoba, uglavnom djece. Dr. Geiling i njegov tim zaključili su da je kao pomoćna tvar u eliksiru upotrijebljen dietilenglikol (sastojak antifriza!), što je izazvalo teške toksične posljedice.

Nakon ove tragedije je 1938. promijenjen zakonodavni okvir za odobravanje lijekova u SAD-u (Food, Drug, and Cosmetic Act) i od tada su proizvođači lijekova morali FDA-u pružiti i dokaze o sigurnosti lijeka. Zahvaljujući ovom zakonu Frances je 22 godine poslije imala zakonodavno uporište za inzistiranje na podacima o sigurnosti talidomida.

Kelsey sa svojim mentorom na doktoratu E.M.K. Geilingom (foto: University of Chicago Archives)

U rujnu 1960., mjesec dana nakon što je prešla u FDA, Frances je počela raditi na zahtjevu tvrtke William S. Merrell Co. Za odobrenjem talidomida za liječenje jutarnje mučnine u trudnoći te za sedaciju. S njom su u timu na ovom predmetu radili i kemičar Lee Geismar te farmakolog Jiro Oyama. Lijek je prethodno već bio registriran u četrdesetak država, uključujući  mnoge europske države, poput Njemačke i Velike Britanije. U tadašnjoj Zapadnoj Njemačkoj bilo je i sjedište proizvođača, tvrtke Chemie-Grünenthal, i ondje se 1960. u prosjeku dnevno trošilo oko milijun doza talidomida. Proizvođač lijeka stoga je očekivao i da će registracija u SAD-u biti samo formalnost.

Frances i ostali članovi tima zamijetili su kako je dokumentacija za registraciju vrlo insuficijentna, a da se o prednostima lijeka govori na grandiozan i nerealan način. Dokazi o djelotvornosti temeljili su se na neprimjerenim prikazima slučajeva,  nije bilo podataka o kroničnoj toksičnosti na eksperimentalnim životinjama, podaci o kemijskim aspektima bili su neprimjereni, a proizvođač je čak naveo kako ne postoji letalna doza lijeka. Frances Kelsey inzistirala je na dostavljanju dodatnih podataka o lijeku, iz odgovarajućih kliničkih i nekliničkih istraživanja, a predstavnici tvrtke William S. Merrell Co. Reagirali su upornom korespondencijom, posjetama i telefonskim pozivima FDA-u, agresivno zahtijevajući što bržu registraciju lijeka. Direktoru FDA-a žalili su se kako je Frances „sitničava birokratkinja“.

Važan trenutak dogodio se u prosincu 1960. kad je u časopisu British Medical Journal objavljeno pismo britanskog liječnika dr. A. Florencea koji je zamijetio slučajeve perifernog neuritisa u pacijenata liječenih talidomidom. Frances je imala dokaz  kako postoje neki sigurnosni problemi s ovim lijekom te je od tvrtke i dalje uporno tražila dodatne jasne podatke o sigurnosti, uključujući i podatke o učincima lijeka u trudnoći. Poslije se ispostavilo kako je tvrtka zatajila podatke o više stotina slučajeva perifernog neuritisa u Europi. Tvrtka Merrell inzistirala je na tome da se lijek odmah registrira, a da se sva sigurnosna pitanja riješe samo kroz upozorenja u uputi o lijeku. Od rujna 1960. do rujna 1961. Frances je četiri puta odbijala zahtjev tvrtke za registracijom talidomida jer nikada nisu dostavljali primjerene podatke koje je tražila. Imala je u tome bespogovornu podršku nadređenih u FDA-u.

U studenom 1961. počele su pristizati vijesti iz Europe i Australije o mogućoj povezanosti talidomida s nastankom teških deformacija u rođene djece. Tvrtka Merrell nakon toga povlači peti zahtjev za registracijom lijeka u SAD-u. Poslije se ispostavilo da je proizvođač lijeka proveo samo jedno kratko istraživanje u trudnica u zadnjoj fazi trudnoće, a da je teratogeni učinak talidomida bio najizraženiji kod primjene od 20. do 36. dana od koncepcije. Čak je i jednokratna primjena lijeka uzrokovala anomalije ploda. Talidomidska tragedija imala je za posljedicu promjenu regulative lijekova u SAD-u, a zatim i drugdje u svijetu. Od 1962. tvrtke su kod zahtjeva za registracijom morale pružiti dokaze o sigurnosti i djelotvornosti na temelju pouzdanih kliničkih istraživanja (Kefauver-Harrisov amandman na zakon iz 1938. godine). Potpuno se mijenja i percepcija o sigurnosti primjene lijeka u trudnica.

Dr Kelsey je kao žena koja je svojim znanjem, odvažnošću i odlučnošću mnoge poštedjela strašne talidomidske katastrofe, u SAD-u slavljena kao heroina nacije. Predsjednik John Kennedy odlikovao ju je u kolovozu 1962. za njezine zasluge najvažnijim ordenom koji može dobiti građanin/ka SAD-a. Frances je nastavila raditi u FDA-u i postala voditeljica odjela za registraciju lijekova, a u 81. godini i zamjenica ravnatelja FDA-a za znanstvene i medicinske poslove. Službeno je umirovljena u 90. godini života. FDA je 2010. ustanovio godišnju nagradu za zaštitu javnog zdravlja, nazvavši je po Frances Oldham Kelsey, koja je ujedno i prva dobitnica te nagrade, točno pola stoljeća nakon odvažnog odbijanja registracije talidomida. U njezinu čast je Kanadsko kraljevsko astronomsko društvo asteroidu 6260 dalo naziv „Kelsey“.

Preminula je 7. kolovoza 2015. u Kanadi u 101. godini života, dan nakon što je za svoje zasluge dobila i Kanadski orden.

Tekst je preuzet iz Liječničkih novina, glasila Hrvatske liječničke komore (br. 194, studeni 2020.)


Povezano