Rođena je u Wendoveru, UK, 10. svibnja 1900. godine kao Cecilia Helena Payne. Njezin je otac Edward John Payne bio odvjetnik, povjesničar i glazbenik, a majka Emma Leonora Helena Pertz se isticala korijenima iz ugledne pruske obitelji povjesničara i umjetnika. Cecilijin je otac preminuo kada su joj bile četiri godine, te je njezina majka sama odgajala obitelj.
Obitelj se preselila u London kada je Ceciliji bilo 12 godina kako bi se njezinom bratu Humfryju omogućilo obrazovanje za arheologa. Iako je Cecilijino obrazovanje bilo usmjereno na glazbu, prevagnula je ljubav prema znanosti. Tako je 1919. godine dobila školarinu za Newnham College na Sveučilištu Cambridge, gdje se javio njezin interes za astronomiju. Iako je završila studij, Sveučilište Cambridge joj nije dodijelilo diplomu s obzirom na njezin spol (žene su ostvarile pravo na diplomu Cambridgea tek 1948. godine). Payne je shvatila kako u UK može raditi samo kao učiteljica, stoga je 1923. godine otišla u SAD čijom je državljankom službeno postala 1931. godine.
Payne je 1925. godine postala prva osoba koja je zaradila doktorat iz astronomije na Radcliffe College na Sveučilištu Harvard. Naslov njezine teze je „Zvjezdane atmosfere; Prilog empirijskim studijama visokih temperatura u obrnutim slojevima zvijezda.” Payne je u dizertaciji iznijela teoriju kako su zvijezde primarno sastavljene od vodika i helija. Ustanovila je i kako je zvijezde moguće klasificirati temeljem njihove temperature.
Njezina je studija inicijalno odbijena budući da je bila kontradiktorna s tadašnjim teorijama prema kojima Sunce i Zemlja nisu imale značajne elementalne razlike. Kasnije su neovisna promatranja dokazala kako je Payne bila u pravu, te je njezina dizertacija danas poznata kao jedan od najznačajnijih doprinosa astronomiji.
Nakon što je doktorirala, Payne se fokusirala na proučavanje zvijezdi visokog sjaja kako bi razumjela strukturu Mliječne staze. Šireći svoje znanje i rad, proučila je preko 3 milijuna zvijezda. Analize koje je radila sa suprugom Sergeiem Gaposchkinom postavile su temelj za sav daljnji rad na proučavanju zvijezda.
Supruga je upoznala 1933. godine u Njemačkoj gdje je predstavljala svoj rad. Pomogla mu je steći američku vizu te su se vjenčali 1934. godine. Imali su troje djece.
Svoju je kompletnu znanstvenu karijeru provela na Harvardu. Kada je tek krenula s radom, ženama nije bilo dopušteno predavati na Sveučilištu, stoga je godinama radila niže rangirane i lošije plaćene istraživačke poslove. Unatoč tomu, njezin je rad rezultirao objavljivanjem više knjiga, a 1938. godine zaradila je i titulu „Astronomer,” koja je na njezin zahtjev promijenjena u „Phillips Astronomer.” Godine 1943. izabrana je za suradnicu na Američkoj akademiji umjetnosti i znanosti, te je počela predavati na Sveučilištu, a njezina su se predavanja počela bilježiti 1945. godine.
Godine 1956. postala je prva žena koja je promaknuta na poziciju redovne profesorice na Fakultetu umjetnosti i znanosti na Harvardu, da bi zatim posala i prva žena koja vodi odsjek na Sveučilištu kada je postala pročelnica Odsjeka za astronomiju.
Payne-Gaposchkin je otišla u mirovinu 1966. godine i postala profesor emeritus, te je nastavila s istraživačkim radom kao dio tima u promatračnici Smithsonian. Sljedećih 20 godina bila je i urednica časopisa i knjiga objavljenih od strane Harvarda.
Preminula je u svojem domu u Cambridgeu, Massachusetts, 7. prosinca 1979. godine.
